霍野 晋吉 
はじめに
ウサギは、近年、伴侶動物として、またヒト疾患の研究モデル動物としてその重要性が高まっています。これらの動物の健康状態を正確に評価し、早期に疾患を診断するためには、血液学的検査、特に赤血球（RBC）系の詳細な解析が不可欠です。本報告書は、ウサギのRBCの正常形態、主要な貧血疾患の病態生理、および末梢血に出現する奇形赤血球（Poikilocytes）の診断的意義について解説します。
ウサギ赤血球の形態と生理学的特徴
ウサギの赤血球は、他の哺乳類と同様に無核細胞です。平均直径は約6.3um、平均赤血球容積（MCV）は約 70.4ｆ Ｌと報告されています。これは、ヒトの標準的なMCV（80～100 fL）と比較するとやや小さく、イヌのRBC（約 7.0～7.5um）よりも小さい範囲に分類されます〔Udroiu 2024〕。ウサギのRBCを形態学的に評価する上で最も重要な特徴は、その二重凹面構造の度合いです。イヌのRBCは、ヘモグロビンが希薄な中心蒼白域(セントラルペーラ)を明瞭に示しますが、ウサギのRBCはネコのRBCと同様に、正常時においてセントラルペーラが明瞭でありません、または極めて軽度であるという特異性を持ちます。この形態的特異性を認識することは、球状赤血球や低色素性赤血球のような異常を正確に識別するための絶対的な前提となります。以下に、ウサギ赤血球の主要パラメーターと一般的な伴侶動物およびヒトとの比較を示します〔Siegel et al.2020,Udroiu 2024〕。
| 項目 | ウサギ | イヌ | ヒト |
| 直径(μm) | 約6.3 | 7.0～7.5 | 7.2 |
| MCV(fL)(平均) | 約70.4 | 60～77 | 80～100 |
| 正常な中心蒼白 | 軽度または欠如 | 明瞭に存在する(直径の約1/3) | 明瞭に存在する (直径の約1/3) |
短い赤血球寿命
ウサギの赤血球は多くの主要な哺乳類種と比較して、その循環寿命が著しく短いという生理学的特性を持っています。この短寿命は、特定の細胞内代謝の脆弱性、細胞膜の特異な生化学的組成、そして加齢細胞の除去に対する網内系（RHS）の超効率的な反応が複合的に作用した結果として理解されます。ウサギ赤血球の平均寿命は約57日間で、これは、他の一般的な哺乳類種、例えばイヌ（100〜120日間）やネコ（70〜78日間）の寿命と比較すると、顕著に短い期間です〔Melillo 2007〕 。 この短い寿命は、ウサギの造血系が高い頻度で赤血球を生成し、循環に放出していることを示唆しています。実際、ウサギの血液像では、成熟赤血球を迅速に置き換えるための高いターンオーバー率を反映し、多染性赤血球が常態的に観察されます 。多染性は、未熟な赤血球（網赤血球）がメチレンブルーなどの色素で染まることで示され、他の種では通常、再生性貧血の指標とされます。しかし、ウサギにおいては、この多染性や、赤血球のサイズに著しい不均一性が見られる異形性が正常な生理学的現象として認められており、臨床的に病的な再生を意味するわけではなく、時に病的状態との鑑別に悩むことがあります。
赤血球寿命が短い理由
赤血球の寿命は、その細胞膜の変形能とイオン勾配の維持能力に大きく依存しており、これらはアデノシン三リン酸（ATP）によって駆動されます。ウサギの赤血球は、これらのエネルギー管理システムにおいて、種特異的な欠陥を抱えています。ウサギの赤血球の短寿命の原因として、赤血球内のイオン恒常性に不可欠なナトリウムポンプ(Na+-K+ ATPase)の活性の低さが重要な要因として指摘されています〔Kazennov et al.1998〕。そして赤血球の膜の透過性（拡散係数）が、ヒトよりも高いことが示されています〔Dean et al.1941〕。この組み合わせは、ウサギの赤血球が直面するエネルギー上の深刻な問題を示しています。すなわち、ポンプの容量が低い（低$\text{ATPase}）にもかかわらず、∗∗ポンプの需要が高い∗∗（\text{K}^+$漏出が多い）という代謝的な制約に晒されています。結果として、細胞が循環中にイオン勾配を維持するために必要なATPが早期に枯渇しやすくなります 。ATPの枯渇は膜の変形能の維持を困難にし、特に脾臓などの微小循環の狭いスリットを通過する際の機械的ストレスに対する耐性を劇的に低下させ、早期の老化および除去につながります 。 赤血球の寿命は、その細胞膜の物理的特性と表面分子の完全性によって直接決定されます。ウサギの赤血球膜は、その脂質組成において特徴的な種特異性を示し、膜の流動性が低下し、物理的なストレスに対する耐性が損なわれる一因となり得ます〔TAVŞAN et al.2002〕。また、抗酸化防御システムも重要であり、ウサギはケトーシスなどの病態下で抗酸化防御システムが損なわれ、酸化剤による損傷が発生しやすいことが報告されています〔Moreau et al.2023〕。赤血球の短寿命を説明する上で、赤血球膜のシアル酸は血球表面に負の電荷を与え、マクロファージによる早期認識を防ぐ役割を果たしますが、これが失われること（脱シアル酸化）は細胞老化の主要な引き金となります。ウサギはこのシアル酸がストレス等により喪失しやすく、血球の寿命を短くします〔Marikovsky et al.1977〕。したがって、ウサギ赤血球の短寿命メカニズムは、以下の連鎖で説明されます。まず、セクションIIで詳述した代謝的な脆弱性（低$\text{ATPase}、高\text{K}^+$透過性）により、他の種よりも短い期間で構造的ストレスが蓄積されます。このストレスが膜表面の構造変化（または脱シアル酸化酵素の活性化）を引き起こし、シアル酸を早期に脱落させます。この「老化した」シグナルが発現することで、赤血球の平均寿命が短く規定されると考えられます。赤血球の寿命は、細胞固有の特性だけでなく、循環中の細胞を除去する網内系（RHS）の機能にも強く依存します。ウサギのRHSは、加齢細胞を非常に効率的に排除する種特異的な特徴を持っています。多くの哺乳類種では脾臓が主要な赤血球のカリング器官であるのに対し、ウサギでは肝臓が加齢赤血球の除去において極めて優位な役割を担います〔Vömel et al.1982〕。ウサギのRBCは代謝的脆弱性により早期に変形能を失いやすいため、理論上は脾臓で捕捉されやすいはずです。しかし、肝臓による早期の化学的シグナル（脱シアル酸化）に基づくクリアランスが優位であるため、脾臓は二次的な役割に留まっていると推測されます。
ウサギにおける主要な赤血球関連疾患（貧血の病態生理）
貧血は、赤血球の産生低下、失血、または異常な破壊（溶血）のいずれかによって引き起こされます。PCVが30%未満の場合、特に赤血球数とヘモグロビン値も低い場合は、貧血を示しています。しかし、セントラルぺーラが明瞭でなく、短い赤血球寿命のために見られる多染性などの赤血球の特徴から、塗抹標本からの貧血の診断は犬や猫よりも容易ではないです。
再生性貧血
再生性貧血は、著しい急速な網状赤血球産生を呈し、通常は失血を示します。ウサギの外出血の原因には、外傷や重度のノミ寄生などがあります〔Harcourt-Brown 2002〕。一般的な内因性の原因には、腎結石または膀胱結石による血尿、あるいはメスにおける子宮腺癌または子宮内膜動脈瘤からの出血などがあります。ジャガイモおよびおそらく他のナス科植物の葉や茎の摂取後に血管内溶血が再生性貧血のまれな原因となることがあり、ネギ類（タマネギ、ニンニク、チャイブ）もハインツ小体型貧血を引き起こすことがあります〔Saunders 2005〕。
グラム陰性菌由来のエンドトキシンをウサギに投与する実験では、単回注射で軽度の溶血性貧血が発現し、複数回注射によって不可避的に溶血性貧血が進行することが示されています〔Ho et al.1958〕 。播種性血管内凝固症候群（DIC）は、敗血症、外傷、熱中症、または重度の炎症性疾患（例：IMHA）によって引き起こされる、全身性の異常な凝固亢進状態です 。この状態では、血管内皮細胞や活性化された単球が組織因子（TF）を露出し、血栓形成が広範に進みま,伴う溶血は、主に微小血管症性溶血として発生します。DICの血液学的所見としては、破砕赤血球の出現に加えて、フィブリノーゲンの低下、凝固時間の延長、および血小板減少症が認められます〔Warr et al.1990〕 。
ウサギにおける自己免疫性溶血(IMHA)の発生率は非常に低いと認識されており、獣医文献における臨床症例報告は極めて限定的で、リンパ腫での報告のみです〔Weisbroth et al.1994〕 。ウサギのIMHAに関する知識は、限られた臨床症例報告と、実験動物モデルとしてのウサギを用いた研究から得られているのみです〔Cooper et al.1971〕。鉛中毒は再生性貧血の原因であり、多核赤血球、低色素症、変形赤血球症、好塩基性細胞質点在を特徴とします〔Fudge 2000〕。
採血時の溶血
ウサギの赤血球は非常に脆弱であり、採血時の過度な吸引圧や細い針の使用により、in vitro（試験管内）で容易に溶血が発生する特徴があります。この偽性の溶血は、真のin vivo溶血性貧血（特に血管内溶血）と鑑別することが極めて重要です。溶血は、赤血球内に高濃度で存在するカリウムや無機リン酸を血清中に放出させるため、生化学検査結果に影響を及ぼし、特に高カリウム血症や高リン酸血症を引き起こす可能性があります。
非再生性貧血
骨髄による赤血球の産生が低下することによって起こる貧血で、ペットのウサギによく見られます。慢性腎臓病によるエリスロポエチン産生低下、慢性疾患（歯科疾患、中耳炎、肺炎、足底皮膚炎、乳腺炎、子宮内膜炎、骨髄炎など）に伴う鉄利用障害、骨髄の障害（ウイルス感染、毒物、腫瘍浸潤）、および飢餓による鉄欠乏などが原因となります。また、慢性腎臓病は高齢ウサギにおける貧血の重要な鑑別疾患の一つです〔Harcourt-Brown 2002〕。
貧血の診断・検査
ウサギの貧血の診断は、身体検査、血液検査（血球計算と血液塗抹標本）、および基礎疾患を特定するための追加検査に基づいて行われます。
症状
貧血は非特異的な臨床症状を示すことが多いです。ウサギで観察される主な症状は以下の通りです。粘膜の蒼白として、結膜、歯肉、または陰門（メス）の粘膜が白っぽくなります。活動性の低下、沈鬱、非定型的な静止（動かない）が見られ、酸素運搬能力の低下を補うための心拍数および呼吸数が軽度に増加します。溶血性貧血の場合、非抱合型ビリルビンの増加により皮膚や粘膜に黄疸が見られます。血管内溶血の場合、赤色または茶色のヘモグロビン尿が認められます。
血液検査
ヘマトクリット値 (Hct) またはPCVの低下は貧血の重症度を評価します。ウサギの正常値は一般的に30〜50%程度ですが、施設や品種により異なります。網状赤血球数によって貧血が再生性か低再生性かを判断できます。ウサギの網状赤血球はメチレンブルー染色で凝集型と点状型の2種類に分類されます。骨髄の最近の応答を反映するのは凝集型であり、これを用いて再生性の有無を評価します。
MCV/MCHCによって、赤血球の大きさ（大球性、正球性、小球性）とヘモグロビン濃度（低色素性、正色素性）を分類し、鑑別診断に役立てます。血液塗抹標本は奇形赤血球（球状赤血球、ハインツ小体、分裂赤血球など）を評価し、貧血の病態生理（溶血、酸化障害、機械的損傷）を特定するための最も強力なツールになります。
奇形赤血球の分類
奇形赤血球は、末梢血中に見られる異常な形態を持つ赤血球の包括的な用語です。ウサギにおいても観察されていますが、その臨床的価値は、単に「形態異常がある」と記述するのではなく、個々の具体的な形態（例：球状赤血球、分裂赤血球）を識別することによって最大化されます。奇形赤血球の出現は、RBCが物理的、化学的、または免疫学的なストレスにさらされていることを反映しています。
球状赤血球
球状赤血球の出現は免疫介在性溶血性貧血（IMHA）が強く疑われます。これは、抗体が結合したRBC膜が脾臓や肝臓のマクロファージによって部分的に貪食された結果生じるもので、セントラルぺーラを欠き、厚く濃染して見えることが特徴です〔Siegel et al.2020〕。しかしながらウサギにおけるIMHAの発生率は非常に低いと認識されており、獣医文献における臨床症例報告は極めて限定的で、リンパ腫での報告のみで〔Weisbroth et al.1994〕、限られた臨床症例報告と、実験動物モデルとしてのウサギを用いた研究から得られているのみです〔Cooper et al.1971〕。したがって、球状赤血球は正常所見である、あるいは塗抹標本作成のアーチファクトで多く見られているに過ぎないことも考慮するべきです。
セントラルぺーラの拡大
ウサギの赤血球は通常セントラルペーラを持たないため、血液塗抹標本上でセントラルペーラが明瞭に、かつ異常に拡大して認められる場合、それはヘモグロビン濃度（MCHC）の低下を示唆する低色素性の所見となります。低色素性赤血球は、通常、RBC容積に対してヘモグロビン量が不釣り合いに減少している状態を示します。この所見がウサギで確認された場合、ヘモグロビン合成の障害が強く示唆されます。正常時にセントラルペーラが軽度であるウサギにおいて、セントラルペーラの増加が観察されることは、イヌのようなセントラルペーラが通常見られる種と比較して、より強い病態的意義を持つと解釈されるべきです。
分裂赤血球
分裂赤血球は、赤血球が異常な血管構造物やフィブリン網を通過する際に、物理的な外力によって膜が損傷し、断片化することで生じます 。この所見は、微小血管障害の存在を強く示唆します。イヌやネコと同様に、ウサギにおいても、少数の分裂赤血球の出現は播種性血管内凝固症候群（DIC）の初期徴候である可能性があり、血液凝固系の徹底的な評価が必要となります。特にウサギの病理学において注目すべきは、心臓の病変との関連性です。感染性心内膜炎に伴う大動脈弁などの植物性病変が原因となり、赤血球が機械的ストレスを受け、断片化溶血性貧血が発生した症例が報告されています 。食欲不振、倦怠感、貧血を呈するウサギで分裂赤血球が確認された場合、心臓の包括的な評価（例：心エコー検査）が診断手順に組み込まれるべきです〔Allison et al.2007〕 。
偏奇性赤血球
エキセントロサイトは、赤血球細胞膜が酸化損傷を受け、ヘモグロビンが細胞の一方の端に凝集し、反対側が膜のみとなることで生じる形態異常です 。この細胞形態は、ハインツ小体と並び、酸化障害性貧血が存在する決定的な証拠となります。臨床診断においては、これら両形態の細胞が確認された場合、ネギ属中毒やその他の酸化剤への曝露、または抗酸化防御能の長期的な破綻（セレン/ビタミンE欠乏など）を迅速に検索する必要があります 。
有棘赤血球
有棘赤血球は、赤血球の表面から不均一な大きさの鈍いまたは球根状の突起（スパイク）が不規則に突出している形態的異常細胞です。有棘赤血球の出現は、重度の肝疾患を持つ動物で観察されることがあります 。肝機能が障害されると、血漿中のコレステロールが過剰になり、この過剰なコレステロールが赤血球細胞膜の外層に優先的に組み込まれます 。これにより赤血球の変形能（柔軟性）が低下します。この変形能が低下した赤血球が脾臓を通過する際に、細胞膜がマクロファージによって不均一にリモデリング（再形成）され、結果として有棘赤血球が形成されると考えられています。したがって、血液塗抹標本上で有棘赤血球が認められた場合、重度の肝機能障害や脾機能障害が示唆されます。
標的赤血球
標的赤血球は、中央と周辺が濃染し、その間にヘモグロビンが希薄な領域が存在し、標的（ターゲット）のように見える細胞です。ウサギの血液検査において標的赤血球の存在は、慢性的な肝疾患、特に慢性肝炎や肝リピドーシス（脂肪肝）といった病態と関連付けられています。肝リピドーシスとの関連： ウサギの肝疾患の中でも、特に肝リピドーシスは奇形赤血球を多く出現させる病態として挙げられています。標的赤血球の形成は、RBC表面積に対する容積の比率の異常（細胞膜の表面積の増加）によって引き起こされることが多く、これは肝臓における脂質代謝異常と密接に関連している可能性があります。
| 奇形赤血球の形態 | 病態 | 臨床的示唆 |
| 球状赤血球 (Spherocytes) | 免疫性破壊（マクロファージによる膜損失） | 免疫介在性溶血性貧血 (IMHA) |
| ハインツ小体 (Heinz Bodies) | ヘモグロビンの酸化的変性・沈殿 | Allium属中毒、酸化ストレス、セレン/ビタミンE欠乏 |
| 分裂赤血球 (Schistocytes) | 血管内での機械的断片化 | DIC、微小血管障害、感染性心内膜炎 |
| エキセントロサイト (Eccentrocytes) | 酸化ストレスによる細胞膜損傷 | 酸化障害性貧血（ハインツ小体と併発） |
| 有棘赤血球 (Acanthocytes) | 赤血球膜脂質の異常 | 重度の肝疾患、脾機能障害 |
| 標的赤血球 (Target Cells) | RBC表面積に対する容積の比率の異常 | 慢性的な肝疾患、肝リピドーシス、脾機能低下 |
貧血の治療
ウサギの貧血の治療は、原因療法が基本となり、各原因に対する治療を行います。そして、対処療法として、輸血が行われます。
参考文献
- Allison SO et al.Iatrogenic Hemolytic Anemia and Endocarditis in New Zealand White Rabbits Secondary to Achromobacter xylosoxidans Infection. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science46(6):62-66.2007
- Cooper AG,Brown DL.Haemolytic anaemia in the rabbit following the injection of human anti-I cold agglutinins.Clin Exp Immunol9(1):99-110.1971
- Dean RB,Noonan TR,Haege L,Fenn WO.PERMEABILITY OF ERYTHROCYTES TO RADIOACTIVE POTASSIUM.J Gen Physiol24(3):353-65.1941
- Fudge A.M. Rabbit hematology.In Laboratory Medicine:Avian and Exotic Pets.Fudge AM ed.WB Saunders Company.Philadelphia.PA:p273-275.2000
- Harcourt-Brown FM.Textbook of Rabbit Medicine.Butterworth Heinemann.2002
- Ho M,Kass EH.Hemolytic anemia in rabbits following injection of bacterial endotoxin.Proc Soc Exp Biol Med97:p505.1958
- Jenkins JR.Rabbit blood transfusion and crossmatching techniques.Proceedings of the North American Veterinary Conference22.2008
- Kazennov AM,Maslova MN et al.Species variability of erythrocyte transport ATPases in mammals.Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol119(1):169-75.1998
- Marikovsky Y,Elazar E,Danon D.Rabbit erythrocyte survival following diminished sialic acid and ATP depletion.Mech Ageing Dev6(3):233-240.1977
- Melillo A.Rabbit Clinical Pathology.J Exot Pet Med16(3):135-145.2007
- Moreau A et al.Physical mechanisms of red blood cell splenic filtration.Proc Natl Acad Sci U S A120(44):e2300095120.2023
- Saunders RA,Davies RR.Blackwell Publishing.Notes on Rabbit Internal Medicine.Oxford.UK.2005
- Siegel A,Walton RM.Hematology and Biochemistry of Small Mammals.Ferrets,Rabbits,and Rodents. 29:569-582.2020
- TAVŞAN S et al.FATTY ACID COMPOSITION OF RED BLOOD CELL MEMBRANE
PHOSPHATIDYLETHANOLAMINE AND PHOSPHATIDYLCHOLINE IN RAT,RABBIT,HUMAN AND DOG.J. Fac. Pharm, Ankara31(3)169-182.2002 - Udroiu I.A Simplified Method for Calculating Surface Area of Mammalian Erythrocytes.Methods Protoc7(1):11.2024
- Vömel T, D Platt D.Age-dependent red cell phagocytosis and activity of the rabbit reticulohistiocytic system.Gerontology28(3):149-55.1982
- Warr TA,Rao LV,Rapaport SI.Disseminated intravascular coagulation in rabbits induced by administration of endotoxin or tissue factor: effect of anti-tissue factor antibodies and measurement of plasma extrinsic pathway inhibitor activity.Blood75(7):1481-1489.1990
- Weisbroth SH.Neoplastic diseases.In The Biology of Laboratory Rabbit. 2nd ed.Manning PJ,Ringler DH,Newcomer CE eds.Academic Press.NY:p259-292.1994