霍野 晋吉 
薬効
クロラムブシルはナイトロジェンマスタード誘導体に分類されるアルキル化剤になります。その主要な作用機序は、DNA鎖に結合し、細胞複製に不可欠な二重らせん構造の分離を妨げることにあります。この作用機序は細胞分裂が活発な細胞集団を標的とすることを意味します 。この特性がクロラムブシルの臨床応用における二面性、すなわち有効性と毒性の両方を規定しています。
適応
臨床的には腫瘍性疾患と免疫介在性疾患し使用されます。フェレットにおいては、具体的にはリンパ腫および 炎症性腸疾患(IBD)の治療が挙げられます。クロラムブシルの作用機序は、その有効性と主要な副作用が本質的に関連し、骨髄抑制や消化器症状(食欲不振、嘔吐)といった主要な毒性の直接的な原因となります。したがって、クロラムブシル治療における安全性は、単に投与量を守るだけでなく、CBC(完全血球計算)による厳格なモニタリングを通じて、個体ごとに治療効果と毒性のバランスを管理することに依存します。なお、フェレットにおけるクロラムブシルの投与量は定まっておらず、ケーススタディ的に紹介します｡
炎症性腸疾患(IBD)における投与レジメ
フェレットの炎症性腸疾患の治療において、クロラムブシルは免疫抑制剤として使用されます。特にプレドニゾンのようなコルチコステロイド単剤の治療では十分なコントロールが得られない、重度または難治性のIBD症例において、第二選択薬または併用薬として導入されることが一般的です。IBD治療におけるクロラムブシルとプレドニゾンの併用は単なる相加効果を期待するものではなく、ステロイド漸減効果を目的とした戦略的な治療法です。IBDは慢性疾患であり、プレドニゾンの長期・高用量投与(例：2-4 mg/kg)は、高血糖や医原性クッシング症候群などの重篤な副作用リスクを伴います。クロラムブシルはプレドニゾンとは異なる機序(リンパ球の複製阻害)で免疫系を抑制するため 、クロラムブシルを併用することでプレドニゾンの投与量を安全な維持量まで漸減させることが可能になります。
レジメ 1
プレドニゾンとの併用で、 0.1–0.2 mg/kg PO SIDで7日間投与後、q48hに漸減し、慢性治療として継続します〔Morrisey et al.2017〕 。
レジメ2
プレドニゾンとの併用で、2mg/m² PO SIDまたは隔日で投与します。 併用するプレドニゾンは2～4mg/kg PO 2-3週間投与後に減量します〔Hawk et al.1999〕 。 ※フェレットの体重から体表面積への換算において、平均的な1kgのフェレットは約 0.1m² と推定されます。
リンパ腫における投与レジメ
ンフェレットのリンパ腫治療におけるクロラムブシルの使用は、IBDよりもさらに多様であり、その投与プロトコルはリンパ腫のグレードによって根本的に異なると考えられます。猫のリンパ腫に関する知見 がフェレットにも外挿されることが多く、そこでは小細胞性リンパ腫(Small-cell lymphoma)はIBDと同様にクロラムブシルとプレドニゾンの併用によく反応する一方、大細胞性リンパ腫(Large-cell lymphoma)は全く異なる、より積極的な多剤併用化学療法プロトコルを必要とするとされています 。 この分類に基づき、フェレットのリンパ腫に対するクロラムブシルの投与レジメンは、大きく低用量維持療法と高用量パルス療法に大別されます。
レジメ1:低用量療法(低悪性度/小細胞性リンパ腫)
このレジメンは、IBDの治療プロトコルと実質的に同一であり、低悪性度または小細胞性消化器型リンパ腫を慢性疾患として管理する際に用いられると考えられます。投与量は0.1–0.2mg/kg PO SID、プレドニゾンと併用されることが多いです。
レジメン 2：高用量パルス療法(高悪性度大細胞性リンパ腫)
これらは、高悪性度リンパ腫に対し、細胞毒性を最大化するために多剤併用化学療法プロトコルの一部として、間欠的に高用量を投与するレジメンです。1mg/kg POで使用されたり、一部の文献では20mg/m² PO という高用量で投与されていました。Tuftsプロトコルでは1mg を2日間投与している点は、臨床的な毒性管理の工夫を示しています。投与を2日間に分割することで血中薬物濃度のピークを下げ、高用量投与時に懸念される急性の消化器毒性（悪心、嘔吐）3 を軽減する狙いがあると推察されます。
副作用および毒性
クロラムブシルの投与中は、その作用機序から予測される毒性を監視するため、厳格なモニタリングが不可欠になります。モニタリングの頻度は、選択した投与プロトコル（低用量維持療法 vs 高用量パルス療法）によって異なります。すべてのプロトコルにおいて、治療開始前にベースラインとしてのCBC、血液化学検査、および尿検査を実施することが推奨されます。低用量（維持療法）レジメでは、骨髄への影響が緩やかであると予想されます。この場合、治療が安定期に入れば、フォローアップの血液検査（CBC/化学検査）は1〜3ヵ月毎の実施が一般的です。高用量（パルス）レジメン (リンパ腫)では、投与後に血球数が最も減少する時期を確実に捉えるため、より頻回なモニタリングが必要です。
クロラムブシルの毒性は、予測可能なもの（血液学的毒性）と予測不可能なもの（神経学的毒性）に大別され、それぞれ臨床的対応が異なります。血液学的毒性とは骨髄抑制のことで、これは最も一般的で、予測可能かつ用量制限的な毒性です。具体的には、好中球減少症および血小板減少症として現れます。この毒性は「管理」されるべきものであり、次回の治療（投与）で用量を25%削減たり、好中球数が 1000/mL未満になった場合、治療を1週間延期し、血球数の回復を待って再評価します。
神経学的毒性の発現は稀ですが、より重篤な副作用です。発作、顔面のひきつり、興奮などが報告されています。過剰投与は発作を引き起こすことが知られています。この毒性は特異体質的または重度の過剰投与を示す兆候であり、用量調整の対象とはなりません。通常の投与量でこれらの神経症状が見られた場合、直ちにクロラムブシルの投与を中止すべきです。
消化器系毒性として、食欲不振、嘔吐、下痢が報告されています。制吐剤の投与などの対症療法や、Tuftsプロトコルに見られるように高用量パルス投与を2日間に分割す ことで軽減できる可能性があります。
参考文献
- Hawk CT et al.FORMULARY FOR LABORATORY ANIMALS SECOND EDITION.IOWA STATE UNIVERSITY PRESS.AMES.1999
- Morrisey JK、Johnston MS.Ferrets.Exotic Animal Formulary532–557.2017